靶向抗癌藥物一直是近年來藥物研發(fā)的熱點。隨著抗體-藥物偶聯(lián)物（ADC）的成功，新型偶聯(lián)藥物不斷涌現(xiàn)，如肽-藥物偶聯(lián)物（PDC）、放射性核素藥物偶聯(lián)物（RDC）、抗體-寡核苷酸偶聯(lián)物（AOC）等。

目前，大多數(shù)新的綴合藥物仍處于早期階段，而PDC有相對較多的產(chǎn)品處于臨床開發(fā)階段，有望成為繼ADC之后的另一個熱點領域。

肽-藥物偶聯(lián)物（PDC）是繼抗體-藥物偶聯(lián)物（ADC）之后的下一代靶向治療藥物，其核心優(yōu)勢是增強細胞通透性和提高藥物選擇性。截至目前，全球已有兩款PDC藥物獲批上市，分別是諾華公司2018年開發(fā)的Lutathera和Oncopeptipes公司2021年開發(fā)的Pepaxto。

與ADC藥物相比，PDC藥物具有分子量小、腫瘤穿透性強、免疫原性低、生產(chǎn)成本低等優(yōu)點。 PDC藥物有望成為繼小分子藥物、單克隆抗體、ADC藥物之后的新一代靶向抗癌藥物。過去幾年，多家制藥公司一直致力于開發(fā) PDC 藥物，作為癌癥、代謝性疾病等疾病的靶向治療候選藥物。本文介紹了PDC藥物的發(fā)展現(xiàn)狀及未來發(fā)展方向，希望為PDC藥物研發(fā)帶來參考價值。

ADC 和 PDC 的比較

肽在人類生命中發(fā)揮著多種功能，如修復細胞、改善細胞代謝、防止細胞變性等。肽具有生物活性和良好的靶向轉(zhuǎn)運能力。這一特性使其不僅適用于腫瘤學，還適用于糖尿病、風濕病和類風濕關節(jié)炎的靶向治療。

PDC的結(jié)構(gòu)與ADC類似，不同之處在于靶向單元。 ADC的靶向單元是抗體，而PDC是肽（圖1）。PDC主要由多肽、鏈接鏈和細胞毒素組成。 PDC的作用機制也與ADC類似。靶向多肽與細胞毒素通過細胞內(nèi)可分解的連接鏈共價連接，精準靶向腫瘤細胞的特異性受體，可控釋放細胞毒素，從而殺傷腫瘤細胞。 PDC的分子量較小，因此表現(xiàn)出更好的膜滲透性。同時，PDC更容易被腎臟清除和代謝，這對于減少對肝臟和骨組織的毒性至關重要。此外，PDC的生產(chǎn)成本較低，載藥量種類較多。因此，PDC是一種具有巨大研發(fā)前景和市場前景的靶向治療藥物。

圖 2. PDC 和 ADC 的比較

研究表明，PDC藥物比 ADC藥物有更廣泛的應用。除了癌癥治療之外，  PDCs還可以應用于許多其他疾病，作為抗癌藥物遞送的一種手段，PDC 具有共價修飾配體肽的優(yōu)勢，可以靶向腫瘤部位的特定細胞表面受體或生物標志物，以獲得持久的療效，從而賦予總體理想的藥代動力學特征。這使得足夠數(shù)量的藥物能夠被輸送到癌癥部位，同時最大限度地減少對健康組織的暴露并降低毒性。

癌癥是一個重大的公共衛(wèi)生問題。根據(jù)患者的分期和腫瘤類型，患者接受以下一種或多種治療：手術、放射治療或化療。  2019年底以來，隨著病毒大流行席卷全球，許多新的藥物治療策略應運而生。但藥物治療存在不同程度的毒副作用，有些嚴重的毒副作用是限制藥物劑量或使用的直接原因。

通常，化療會迅速抑制細胞有絲分裂，并產(chǎn)生嚴重的副作用。即使腫瘤被成功除，健康組織也可能會受到化療的影響。幸運的是，靶向藥物治療可以有效區(qū)分腫瘤細胞的特征（包括細胞pH、細胞GSH含量、細胞形態(tài)和酶表達差異），從而改善患者不良預后并減少毒性。作為一種新興的靶向抗癌療法，PDC 可驅(qū)動腫瘤干細胞中有毒有效負載的積累，從而實現(xiàn)精確的藥物治療。然而，PDC藥物面臨的最大挑戰(zhàn)是其體內(nèi)轉(zhuǎn)運不穩(wěn)定，導致生物利用度低。

PDC的重要組成部分

PDC是一種結(jié)構(gòu)和功能與ADC相似的靶向治療藥物，由不同類型的肽與藥物連接而成。PDC由三個重要成分組成：歸巢肽、連接鏈和細胞毒su藥物。這三種成分協(xié)同作用，通過靶向腫瘤細胞上的受體來遞送化療藥物，以放大其治療效果。

圖3 PDC結(jié)構(gòu)示意圖

1. 歸巢肽

PDC中的肽主要是細胞穿透肽（CPP）和細胞靶向肽（CTP）。目前，細胞穿膜肽在細胞膜上的攝取機制尚不清楚，細胞特異性較低，限制了細胞穿膜肽的應用。相反，細胞靶向肽是理想的載體，可以特異性結(jié)合腫瘤細胞表面受體（圖3）并轉(zhuǎn)運藥物。常見的細胞靶向肽包括：鈴蟾肽類似物、GnRH類似物、生長激素抑制類似物、RGD肽、PEGA等。

圖 4. 常見的肽靶向受體

(1).靶向肽的選擇

研究表明，不同的肽會影響PDC內(nèi)吞藥物的效率，并對療效、藥代/藥效特征、治療指標產(chǎn)生顯著影響。一般來說，理想的PDCs肽應具有較強的靶點結(jié)合親和力、高穩(wěn)定性、低免疫原性、高效內(nèi)化和長血漿半衰期。歸巢肽可以靶向腫瘤組織中特定的過表達蛋白受體，直接將藥物遞送至靶細胞并限制化療藥物的脫靶遞送。這些歸巢肽通常在納摩爾濃度下對靶標具有高結(jié)合親和力。

此外，歸巢肽的二級結(jié)構(gòu)顯著影響其結(jié)合親和力。研究發(fā)現(xiàn)，連接鏈可以通過穩(wěn)定二級結(jié)構(gòu)來提高歸巢肽與靶標的結(jié)合親和力。除了靶向特性外，一些肽還可以充當細胞穿透肽（CPP），其表現(xiàn)出疏水性、兩親性和促進跨膜滲透的負電荷等特性。細胞穿透肽可以將藥物遞送至靶組織并介導細胞內(nèi)的藥物內(nèi)化。然而，帶正電荷的 CPP 有一些缺點，例如目標選擇性不穩(wěn)定，導致非特異性細胞攝取。因此，帶負電荷的 cpp 常用于 PDC 中以提高腫瘤細胞特異性。

肽和小分子具有顯著不同的藥代動力學特性。其中，多肽藥物的最大缺點是生物利用度和藥物攝取較低，而且多肽通常不能口服。因此，快速的腎臟清除和短的半衰期阻礙了肽的體內(nèi)研究以及影響其藥物形成特性的因素。有多種方法可以改善肽的 ADMTE 特性：

A。增加細胞通透性。
b.增強化學穩(wěn)定性和抗蛋白水解能力。
C。降低腎清除率，延長循環(huán)半衰期。

（2）。提高肽穩(wěn)定性和細胞通透性的策略

目前，常見的提高肽穩(wěn)定性和細胞通透性的策略主要包括以下幾種（圖4）：

A。肽的環(huán)狀修飾。環(huán)化反應廣泛應用于多肽的合成中，包括頭尾環(huán)化、頭尾環(huán)化、側(cè)鏈環(huán)化、側(cè)鏈與側(cè)鏈環(huán)化等。肽吻合常用于確定肽的二級結(jié)構(gòu)，如α螺旋和β折疊，可以提高肽與其靶標的結(jié)合親和力，提高其ADME。
b.氨基酸修飾。增加肽穩(wěn)定性的另一種方法是使用 D-構(gòu)型氨基酸代替 L-構(gòu)型氨基酸。這降低了蛋白水解酶的氨基酸序列、底物識別和結(jié)合親和力。
C。與化學大分子結(jié)合的修飾。肽的電荷與腎清除率相關。帶負電荷的肽比帶正電荷的肽具有更長的半衰期。較高分子量（>450 kDa）的肽可以增加肽的親脂性。此外，PEG鏈修飾、PSA修飾、HES修飾、脂肪鏈修飾等修飾方法也可以增加多肽的半衰期。
d.改變劑型。細胞內(nèi)蛋白質(zhì)遞送系統(tǒng)通常依賴于遺傳蛋白質(zhì)與基于陽離子脂質(zhì)體、聚合物和無機納米材料的膜穿透標簽和蛋白質(zhì)封裝載體的融合。已報道了幾種通過劑型提高肽治療藥物口服生物利用度的方法，例如添加滲透促進劑和耐酸包衣等。

圖5 肽的修飾策略

2. 連接鏈

連接鏈的選擇是PDC設計的關鍵因素之一。需要考慮PDC的微環(huán)境，以免干擾肽與其受體的結(jié)合親和力及藥效。根據(jù)長度、穩(wěn)定性、釋放機制、官能團、親水性/疏水性等特性，PDC 中使用不同類型的連接體。PDC 中使用的連接鏈必須表現(xiàn)出穩(wěn)定性，以防止過早和非特異性藥物釋放。

連接鏈分為兩大類：可裂解鏈和不可裂解鏈（圖 5）。可裂解的連接鏈可以通過酶或化學方法裂解。其中，化學可裂解的連接鏈包括：PH敏感的連接鏈、二硫鍵連接鏈和外源刺激裂解的連接鏈。不可裂解的連接鏈不能被外部刺激激活，并且不可裂解的連接鏈在肽代謝釋放有效負載后起作用。雖然可裂解接頭在靶向治療的開發(fā)中更有利，但不可裂解接頭在體內(nèi)代謝循環(huán)中更穩(wěn)定。因此，可裂解或不可裂解接頭的選擇取決于靶向治療劑的設計和作用模式的需要。

圖 6. 環(huán)鏈的類型

3. 載藥類型

有毒性藥物是殺死腫瘤過程中重要的一部分。 PDC進入細胞后，毒素藥物是最終導致靶細胞死亡的因素。因此，有毒性藥物的毒性和理化性質(zhì)可以直接影響藥物殺傷腫瘤的能力，從而影響其療效。一般來說，細胞毒素必須具備四個要求：作用機制明確、分子量小、細胞毒性高、與肽化學綴合后保留抗腫瘤活性。然而，每種有毒性藥物通常都有其局限性，如PK性能較差等。此外，有毒性藥物的非選擇性是最大的缺點，會引起嚴重的副作用。由于化療藥物附著在肽上，因此需要較低的細胞毒性劑量。所以，所選的化療藥物通常具有較強的抗增殖活性。 PDC的化療藥物包括阿霉素、紫杉醇、喜樹堿等。還包括放射性核素、177Lu裝備。  

圖 7. PDC 中的載藥類型

PDC最新研究進展

迄今為止，全球已開發(fā)并上市兩種PDC藥物：Lutathera，由諾華于2018年批準，Pepaxto，由Oncopeptipes于2021年開發(fā)。Lutathera是諾華開發(fā)的第一個全球批準的PDC藥物，屬于新興的肽受體放射性核素治療（PRRT）。狹義上，該藥物還可歸類為放射性核素藥物綴合物（RDC）。 Pepaxto是一種first-in-class肽綴合藥物，嚴格來說，它是第一個獲批的PDC藥物。遺憾的是，同年10月22日，Oncopetides宣布撤回Pepaxto在美國市場，主要是因為在驗證性III期OCEAN研究中，Pepaxto未能降低ITT人群的死亡風險。此外，還有多個PDC處于臨床試驗階段，PDC賽道競爭激烈。

圖8. 進入臨床試驗并獲批上市的PDC藥物

結(jié)論

PDC是多肽與化療藥物的組合，它結(jié)合了多肽的選擇性和化療藥物的高抑制活性。 PDC通過修飾肽的氨基酸序列，可以改變綴合物的疏水性和電離性，解決水溶性和代謝差等問題，同時促進細胞通透性，有助于進一步的臨床開發(fā)。此外，較低分子量的 PDC 更容易純化。

PDC可以顯著提高治療效果，同時還可以降低毒性，提高治療窗，在腫瘤治療中具有更廣闊的應用前景。盡管肽具有較小的分子量和更快的腎臟清除率，但這些問題已通過多種方法得到有效解決，包括化學修飾和物理技術（環(huán)化、結(jié)合肽、劑型）。

PDC是抗癌的一個新的研究領域，但仍存在許多問題有待解決。幸運的是，基于adc藥物的成功研發(fā)，PDC研究或許可以有一些捷徑，少走一些彎路。同時，隨著研發(fā)技術的創(chuàng)新，PDC研究將逐步得到臨床驗證，從而推動該領域的發(fā)展，帶來更多的治療選擇。

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